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       繼上期推出的阿爾茲海默癥(AD)熱門研究靶點(diǎn)，精準(zhǔn)靶向不踩雷，本期繼續(xù)為您帶來帕金森病(PD)的熱門研究靶點(diǎn)及優(yōu)質(zhì)抗體研究工具。

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是僅次于AD的第二常見的神經(jīng)退行性疾病，在疾病早期，最明顯的癥狀是晃動(dòng)、僵硬、運(yùn)動(dòng)緩慢和行走困難，還可出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀、自主神經(jīng)功能障礙、睡眠-覺醒障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。

帕金森病的發(fā)病機(jī)制可能與環(huán)境和遺傳因素有關(guān)，接觸毒素和基因突變可能是大腦病變形成的基礎(chǔ)。病理學(xué)上，帕金森病通常表現(xiàn)為中腦黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元變性和死亡，導(dǎo)致多巴胺合成不足。目前已知的潛在機(jī)制包括α-突觸核蛋白的異常聚集（路易小體的形成）、線粒體功能障礙、溶酶體運(yùn)輸通路異常及神經(jīng)炎癥等。這些機(jī)制共同導(dǎo)致了多巴胺能神經(jīng)元的變性和死亡，從而引發(fā)多巴胺合成不足，造成一系列運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀。

α-synuclein

α-突觸核蛋白(α-synuclein)是一種豐富的神經(jīng)元蛋白，在突觸前神經(jīng)末梢中高度富集。它含有140個(gè)氨基酸，由SNCA基因編碼。在生理狀態(tài)下，α-突觸核蛋白以無害的單體形式存在，而在病理狀態(tài)下會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊，導(dǎo)致蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變形成異常聚集體。α-突觸核蛋白的錯(cuò)誤折疊和聚集形成路易小體(Lewy bodies)，其在腦中的存在會(huì)引發(fā)神經(jīng)元功能障礙和死亡。α-突觸核蛋白的異常聚集是帕金森病的核心病理特征。

Parkin

Parkin(又名PARK2、AR-JP、PRKN)，是一種在人類和小鼠中由PARK2基因編碼的蛋白質(zhì)，自發(fā)現(xiàn)初始便與帕金森病密切相關(guān)。Parkin是一種由465個(gè)氨基酸殘基組成的E3泛素連接酶，在泛素-蛋白水解酶復(fù)合體通路(ubiquitin proteasome pathway, UPP)中發(fā)揮重要作用。Parkin參與調(diào)控細(xì)胞周期、線粒體動(dòng)態(tài)平衡和能量代謝等細(xì)胞進(jìn)程，并與多種疾病息息相關(guān)，包括心血管疾病、帕金森病、腫瘤和癌癥等。研究發(fā)現(xiàn)，Parkin基因突變會(huì)導(dǎo)致常染色體隱性遺傳性少年型帕金森病(AR-JP)。

Tyrosine Hydroxylase

酪氨酸羥化酶(Tyrosine Hydroxylase, TH)是一種關(guān)鍵的限速酶，它在多巴胺和其他兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成過程中起著至關(guān)重要的作用。多巴胺能神經(jīng)元逐漸喪失會(huì)引發(fā)許多與帕金森病有關(guān)的運(yùn)動(dòng)癥狀。TH作為一個(gè)標(biāo)志物，常用于帕金森病研究中的神經(jīng)損傷評估。

UCHL1/PGP9.5

泛素羧基末端水解酶L1(Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L1, UCHL1)，也被稱為PGP9.5、PARK5，是一種重要的泛素蛋白酶，屬于泛素C末端水解酶(UCHs)家族，廣泛分布于大腦神經(jīng)元和其他神經(jīng)組織中。作為關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，UCHL1干擾多種蛋白質(zhì)的泛素化，負(fù)責(zé)修飾、識(shí)別和降解異常蛋白質(zhì)，并促進(jìn)這些蛋白質(zhì)的代謝。研究表明其異常表達(dá)與癌癥、自身免疫病和神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病、帕金森病等的發(fā)生息息相關(guān)。

PD研究的關(guān)鍵靶點(diǎn)還有PINK1、JNK1、LRRK2和PARK7等，篇幅限制就不一一介紹了，具體可見下表：